Svær methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) mangel er en sjælden autosomal recessiv tilstand, der fører til et bredt spektrum af neurologiske symptomer, hovedsageligt encefalopati, hypotoni, mikrocefali, kramper, udviklingsforsinkelse og episoder med apnø. Hydrocephalus er en yderligere sjælden, men anerkendt komplikation. Tilstanden viser sig generelt i spædbarnsalderen og er forbundet med høj morbiditet og dødelighed. MTHFR er et enzym, der kræves til dannelsen af ​​5-methyltetrahydrofolat (5-MTHF), en form for folat, der kan krydse blod-hjerne-barrieren, og som er nødvendigt som et substrat for remethylering af homocystein til methionin med methioninsyntase. Selvom patologien i MTHFR-mangel ikke er fuldt ud forstået, er S-adenosylmethionin, en vigtig methyldonor, nødvendig for dannelsen og vedligeholdelsen af ​​myelin i hjernen; en defekt i methylering vil sandsynligvis bidrage til de neurologiske følgesygdomme, der ses ved tilstanden. Der er spekulationer om, at dysfunktionel folatmetabolisme kan spille en rolle i patogenesen af ​​autisme. Mangafolat og folinsyre, såvel som leucovorin, er folattilskud, der almindeligvis bruges til at vende folatmangel. Nogle forskeres undersøgelser af mennesker med alvorlige MTHFR-lidelser har vist, at kun behandling med oral 5-MTHF givet som calciumsalt i doser på 15-60 mg/dag, men ikke folinsyre eller folinsyre, resulterede i en stigning i CSF 5-MTHF. Demonstrerer unikke fordele ved magnafolat til behandling af cerebral folatmangel.