Sarah er 34 i år. Hun brugte tre år på at blive gravid og gennemgik tre graviditetstab. For at finde ud af hvorfor, havde hun alle reproduktionstests, hun kunne komme i tanke om. Resultaterne var alle rene. Intet unormalt viste sig. Hun tog selv de mest almindelige folinsyretabletter med næsten religiøs disciplin og gik aldrig glip af en dag. Så i dag kiggede lægen gennem hendes tykke stak af optegnelser og sagde: "Hvorfor tjekker vi ikke et metabolisk gen?"

Sarah Shen holdt rapporten, der netop var blevet printet ud, og stirrede fortumlet på ordene "MTHFR: TT genotype". Hun anede ikke, hvad den række af bogstaver betød. Men hun forstod lægens forklaring.

Det viste sig, at i alle tre år var den folinsyre, hun slugte efter planen hver dag, stort set gået til spilde. Retningen var forkert fra starten. Det, der især er frustrerende, er, at denne form for metabolisk vurdering, som direkte kan påvirke resultatet, ofte springes over i rutinemæssige prækonceptionskontroller.

Hvorfor det stadig ikke er nok at tage folinsyre

Almindelig folinsyre kan ikke gå direkte ind i de biokemiske reaktioner inde i celler. Den skal først igennem en række konverteringer. Nøgletrinet er det, der håndteres af MTHFR, en forkortelse for methylentetrahydrofolatreduktase. Når MTHFR-genet gennemgår en polymorf ændring, falder aktiviteten af ​​den reduktase, det koder for, betydeligt, og folatcyklussen sætter sig fast i det sidste trin. Tænk på det som et samlebånd på en fabrik: almindelig folinsyre er råmaterialet, MTHFR er kerneforarbejdningsmaskinen, og aktivt folat er det færdige produkt, der forlader linjen. TT genotypen er som maskinens output, der falder ned fra en klippe. Råvarer hober sig op på lageret, men det færdige produkt kommer ikke ud. Det er den metaboliske flaskehals.

I Kina er MTHFR TT genotypen ikke sjælden. En befolkningsfordelingsundersøgelse af Yang et al. (2013) fandt, at personer med TT- eller CT-genotypen udgjorde 78,4 % af prøven. Når først dette gen ændrer sig, skal almindelig folinsyre behandles af MTHFR, før det kan blive den aktive form, og behandlingseffektiviteten i TT-bærere er kun omkring en tredjedel af det normale. Resultatet er, at folinsyre opbygges i kroppen, mens kun en lille mængde aktivt folat faktisk er tilgængelig. Umetaboliseret folinsyre kan også ophobes, og homocystein (Hcy) begynder at stige.

Hvordan genpolymorfismer påvirker reelle fertilitetsresultater

Hcy er et metabolisk biprodukt med vaskulær toksicitet. Når dets niveau stiger, beskadiger det det vaskulære endotel og påvirker den tidlige udvikling af placentale mikrokar. En klinisk observation, der involverede 30 par med MTHFR-genpolymorfismer, bragte dette problem i fokus. Disse patienter havde tidligere taget 5 mg almindelig folinsyre hver dag, langt over den sædvanlige standard, men alligevel oplevede de gentagne aborter, unormale sædparametre eller mislykket assisteret reproduktion. Nogle af parrene havde allerede været igennem flere graviditetstab. Det er svært at forklare, hvorfor en så høj dosis absolut intet gjorde, hvis du holder dig til den sædvanlige logik. Det virkelige problem var, at kroppen ikke kunne omdanne det til en brugbar aktiv form.

En embryoudviklingsmodel for zebrafisk viste en lignende metabolisk belastning: eksponering for høje doser af almindelig folinsyre førte til perikardieødem og unormal vaskulær udvikling i embryoner (Lian et al., 2022). Dette tyder i det mindste på, at når konverteringen allerede er blokeret, hjælper det måske ikke blindt at øge dosis af almindelig folinsyre.

En klinisk observation, der omgår flaskehalsen

Når der er en iboende konverteringsbarriere som denne, bliver direkte aktivt folattilskud det oplagte næste skridt. Patienterne i undersøgelsen ovenfor ændrede strategi: de stoppede med almindelig folinsyre og skiftede til 800 mikrogram 5-methyltetrahydrofolat om dagen, den aktive form for folat i kroppen. Fire måneder senere gennemførte 29 par opfølgning, og 26 opnåede graviditet, 13 naturligt og 13 gennem assisteret reproduktion. Succesraten blandt dem, der gennemførte opfølgningen, var 90,3 % (Servy et al., 2018).

Direkte tilskud af aktivt folat er i virkeligheden en måde at omgå MTHFR-trinnet og hurtigt hæve det aktive folatniveau, som moderen og det tidlige embryo har brug for. For par med genpolymorfismer er det en vej, der er værd at overveje, når de forsøger at forbedre fertilitetsresultater.

Sådan beslutter du, om du skal skifte til aktivt folat

Når du får testrapporten, start med genotypen. Hvis det er en homozygot mutation (TT) eller en heterozygot mutation (CT), tyder det på, at der er en medfødt flaskehals i konverteringen, og rutinemæssigt tilskud opfylder muligvis ikke det reelle behov. Se derefter på homocysteinniveauerne: Hvis de er forhøjede, betyder det, at methyleringsmetabolismen allerede er blevet væsentligt påvirket, og det vaskulære endotel kan være under tavs stress. Sæt disse to resultater sammen, og beslut derefter, om almindelig folinsyre skal erstattes med den aktive form.

Blandt aktive folatråmaterialer er Magnafolat én mulighed: det giver direkte 6S-5-methyltetrahydrofolat-calcium, den aktive form, uden at kræve MTHFR-omdannelse, og det kan deltage direkte i kroppens methyleringscyklus.

Absorptionsforskelle fra krystalstruktur

Ud over selve den aktive form påvirker råvarens fysiske struktur også, hvordan den opfører sig i kroppen. Det bringer os til krystalform. Forskning viser, at C-krystalformen af ​​6S-5-methyltetrahydrofolat-calcium har en længere gennemsnitlig opholdstid i kroppen, op til 3,7 timer, og frigives mere stabilt. Kort sagt betyder det bedre absorption og en længere effektiv blodkoncentration, hvilket hjælper med at forbedre både effektiviteten og konsistensen af ​​tilskud (Lian et al., 2021). Magnafolate bruger denne C krystalform proces. Det forbliver stabilt under specifikke temperatur- og forarbejdningsforhold og har bestået verdens første Naturalization folat-certificering.

Sikkerhed ved langvarig brug

Forforståelse er normalt et langt træk, så tilskudsplanen skal være sikker nok. Urenhedskontrol er en vigtig del af evalueringen af ​​den langsigtede sikkerhed af aktivt folat. Undersøgelser har fundet ud af, at visse oxidative biprodukter urenheder i aktivt folat, såsom JK12A, kan påvirke zebrafisk embryo vækst, hjertefrekvens og overlevelse på en dosisafhængig måde. I produktionen holder C-krystalformen af ​​Magnafolate streng kontrol over denne form for urenhed, og JK12A-urenhedsindholdet er kun en tiendedel af USP-farmakopéstandarden i USA.

Sarah Shen skiftede til aktivt folat. I hendes fjerde forsøg på at blive gravid viste ultralyden efter 8 uger et føtalt hjerteslag. For nogle mennesker har konvertering en iboende flaskehals. Direkte aktivt folattilskud er én vej udenom. Ved gennemgang af reproduktive testresultater, ud over hormoner og endometrium, er den ofte oversete MTHFR-genotype ofte den nøglefaktor, der bestemmer retningen for folattilskud.

__________________________________

Folat checkkort

1. Tjek genotypen: MTHFR-typning (CT/TT foreslår en konverteringsflaskehals)

2. Tjek markørerne: Hcy + serum/røde blodlegemer folat + vitamin B12 (disse afspejler den nuværende tilstand; gener kan ikke erstatte biokemiske markører)

3. Tjek formen: almindelig folinsyre skal omdannes -> 6S-5-methyltetrahydrofolat, den aktive form (omgår den metaboliske flaskehals)

4. Tjek råmaterialet: 6S-konfiguration + C-krystalformstabilitet + urenhedskontrol + Naturaliseringsfolatcertificering

En sætning: gener viser baggrunden, den aktive form viser stien, råmaterialet viser certificeringen.

__________________________________

Referencer

[1] Cheng et al. Nutrition Journal, 2022, 21:20. Evaluering af sammenhængen mellem modertilskud af folinsyre og risikoen for medfødt hjertesygdom: en systematisk gennemgang og metaanalyse. https://doi.org/10.1186/s12937-022-00772-2

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Geografisk fordeling af MTHFR C677T, A1298C og MTRR A66G genpolymorfismer i Kina: Fund fra 15357 voksne af Han-nationalitet[J]. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi, et al. Biologiske egenskaber og anvendelser af folat og 5-methyltetrahydrofolat. China Food Additives, 2022, udgave 2.

[4] Servy EJ, Jacquesson-Fournols L, Cohen M, et al. MTHFR isoform bærere. 5-MTHF (5-methyltetrahydrofolat) vs folinsyre: en nøgle til graviditetsudfald: en case-serie[J]. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 2018. https://doi.org/10.1007/s10815-018-1225-2

[5] Lian Z, Wu Z, Gu R, et al. Evaluering af kardiovaskulær toksicitet af folinsyre og 6S-5-methyltetrahydrofolat-calcium i tidlig embryonal udvikling. Cells, 2022, 11, 3946. https://doi.org/10.3390/cells11243946

[6] Lian Z, Chen H, Liu K, et al. Forbedret stabilitet af en stabil krystalform C af 6S-5-methyltetrahydrofolat-calciumsalt, metodeudvikling og validering af en LC-MS/MS-metode til farmakokinetisk sammenligning af rotter[J]. Molecules, 2021, 26(19):6011. https://doi.org/10.3390/molecules26196011

__________________________________

[Magnafolat^®leverer kun 6S-5-methyltetrahydrofolat calcium aktivt folat råmateriale og giver ikke direkte forbrugere diagnostisk eller behandlingsrådgivning, og det udgør heller ikke nogen diagnose eller behandlingsplan for nogen sygdom. Enhver beslutning om folattilskud eller ernæringsintervention skal træffes under vejledning af en professionel læge eller registreret diætist, baseret på individuel genotypebestemmelse, biokemiske markører og sygehistorie.

Personen nævnt i denne artikel, Sarah, er en fiktiv sag, der kun bruges til at hjælpe læserne med at forstå den videnskabelige mekanisme. Casedetaljer og data er inden for almindeligt observerede kliniske referenceintervaller og refererer ikke til nogen specifik person.

De kausale påstande i denne artikel er strengt begrænset til konklusioner, der allerede er bevist i den citerede litteratur. Caseserien indgår kun som et observationelt spor og erstatter ikke randomiseret kontrolleret evidens eller individualiseret diagnose og behandling. Denne artikel udgør ikke nogen forpligtelse vedrørende effektiviteten, sikkerheden eller egnetheden af ​​Magnafolat^®eller ethvert andet produkt. Råmaterialeoplysninger er kun til reference; formuleringer og slutprodukter skal separat gennemføre overensstemmelsesevaluering i overensstemmelse med gældende love og regler.]